【技术干货】破局高浓度，生物制药蛋白制剂超滤工艺的挑战与实践

随着生物医药创新技术进步和市场需求的演变，高浓度蛋白制剂因其能够实现蛋白药物的皮下注射，在临床和商业领域均展现出显著优势，可实现患者自我给药、增加患者舒适度、改善患者依从性、替代静脉输注而降低医疗费用，皮下注射将是首选的给药方式。

基于单抗的疗法，通常每剂需要数百mg到1g的高剂量才能达到所需的治疗浓度。通常所说的高浓度制剂是指最终的单抗蛋白浓度＞100 mg/mL的制剂。一般的皮下给药需要限制给药体积＜2mL，根据临床给药量计算，某些靶点的药物将要求蛋白浓度高达150~200mg/mL，甚至更高。目前，FDA批准的单抗产品中有大约三分之一是高浓度制剂。

TFF超滤系统（如切向流超滤系统、离心超滤管）可将蛋白质溶液浓缩至原体积的1/20甚至更低。例如，Minimate切向流超滤系统可处理高达1L的样品，浓缩至5mL，回收率超过90%。

蛋白质分子在高浓度情况下，在溶液中占有很大的体积。减少了其他溶质可用的溶质体积，导致溶质的含量降低。在没有电荷效应的情况下，质量摩尔浓度是相等的。

原理：溶质和蛋白质之间的特异性/非特异性相互作用

• 溶质—蛋白质吸引 →回流端溶质质量摩尔浓度较高 

• 溶质—蛋白质斥力 →回流端溶质质量摩尔浓度降低（斥力通常称为优先水合作用）

特异性相互作用（不常见） ： Ligand Binding

非特异性相互作用（常见） ：盐，糖，氨基酸

定义：带电蛋白分子位于膜的一侧，其他带电的扩散性辅料为了维持电中性，导致跨膜分布不均匀。